قریب به 1000 سال قبل، پزشکی به نام ابن سینا که در غرب به Avicenna شهرت دارد 7 شرط را برای «راستی‌آزماییِ خواص داروها از راه آزمایش» برشمرد.
ابن سینا و کارآزمایی بالینی قریب به 1000 سال قبل، پزشکی به نام ابن سینا که در غرب به Avicenna شهرت دارد 7 شرط را برای «راستی‌آزماییِ خواص داروها از راه آزمایش» برشمرد. ابن سینا اید? استفاده از منطق در آزمودن داروها را مطرح کرد و در این راستا رساله‌ای را دربار? کارآزمایی‌های بالینی برای اولین بار به رشت? تحریر در آورد. مقال? حاضر، نگاهی اجمالی بر زندگی و آثار ابن سینا و بستر تاریخی آن خواهد داشت. همچنین نگارندگان ترجمه ای را از رسال? وی در آزمودن داروها ارایه کرده، مشابهت آن را با مفاهیم مدرن فارماکولوژی و کارآزمایی‌های بالینی تشریح کرده‌اند...
حدود 1000 سال قبل، یک پزشک ایرانی به نام ابوعلی الحسین ابن عبدالله ابن سینا (که اغلب به «ابن سینا» و در غرب به Avicenna شهرت دارد)، رساله‌ای در باب آزمودن داروها نوشت. عنوان این رساله که یکی از فصل‌های اثر بسیار جامع او با نام قانون در طب است، چنین است: «راستی‌آزمایی خواص داروها از راه آزمایش». خود این عنوان بسیار شگفت انگیز است، چرا که باور بر این است که عصر آزمایش داروها به معنی امروزی آن 750 سال بعد و هنگامی اتفاق افتاد که جیمز لیند(1) تجرب? مشهور خود را با تجویز آبلیمو در بیماران اسکوروی انجام داد. با آن که روشهای نوین طراحی کارآزمایی‌های بالینی در دوران بعد از لیند معرفی و بکارگرفته شده‌اند، شکل گیری این روش‌ها به قرن‌ها زمان نیاز داشته است. یکی از نقاط عطف در این سیر تکامل، اثر جامع گاوارت(2) در تحلیل آماری کارآزمایی‌های بالینی است که در سال 1840 منتشر گردید. البته کارآزمایی بالینی به مفهومی‌که امروز کاربرد دارد عمدتاً یک پدیده قرن بیستمی است؛ از همین رو یافتن مایه‌هایی از بسیاری مفاهیم مدرن در دستاوردهای دانشمندی که به یک هزاره قبل تعلق دارد، به واقع حیرت آور است.
ممکن است تصور شود که دانش پزشکی در هر حال طی هزار سال از طریق سعی و خطا راه پیشرفت را طی خواهد کرد، اما به نظر نمی‌رسد هیچ اثری از آزمون نظام‌مند داروها تا پیش از عهد ابن سینا وجود داشته باشد.
بول (Bull) در مقاله‌ای که بر تاریخ کارآزمایی‌های بالینی تمرکز دارد، دربار? طب یونانی می‌نویسد: «به نظر می‌رسد سیر طبیعی درمانگری باید به انجام کارآزمایی‌های بالینی منجر می‌شد . . . اما نوشته‌های دانشمندان عهد بقراط، با اعتماد واثقی که به فلسف? عمومی‌داشتند، تا این مرحله پیش نرفته اند.» او در ادامه دربار? طب رومی می‌نویسد: «دیوسکورید(3) اولین کتاب مشروح علمی‌را دربار? گیاه شناسی دارویی نگاشته . . . اما روشهای آزمون اقدامات درمانی را توصیف نکرده است.»
البته موارد چندی از آزمایش‌های سم شناختی به ثبت رسیده اند. در هریک از نمونه‌های زیر، داروهای مختلفی قبل یا بعد از تجویز سم داده می‌شده و پیامد آزمایش نیز مرگ فرد بوده است؛ اما جزئیات مهم دیگری درمورد این آزمایش‌ها ناشناخته باقی مانده اند. مهرداد ششم (132 تا 63 ق.م.)، پادشاه ایرانی حاکم بر پونتوس(4) (ترکیه امروز)، سموم مختلفی را با پادزهر آنها بر روی متهمان آزمایش کرد. بنا بر نقل پلینی اول(5)، پس از مرگ مهرداد، پومپیوس لینیوس(6) دست‌نوشته‌های مهرداد از آزمون‌هایش را به درخواست پومپی کبیر(7) به زبان لاتین برگرداند. با این حال، بجز جالینوس، سایر نویسندگان متأخر رومی و یونانی کمتر از کارهای مهرداد یاد کرده اند. چنین به نظر می‌رسد که روشهای مهرداد تا عصر مدرن ادامه نیافته و بنابراین شیو? تجربی او ناشناخته باقی مانده است. به همین شکل آتالوس سوم(1) (170 تا 130 ق.م.) و جالینوس (131 تا 201 م.) حداقل یک سم و پادزهر آن را به ترتیب بر روی متهمان و پرندگان آزمایش کردند؛ اما بازهم جزئیات تجرب? آنها معلوم نیست.
توصیف یک گروه شاهد، شاید اولین نمون? شناخته شده از یک مفهوم آشنا در کارآزمایی‌های بالینی امروزی باشد. حدود یک قرن پیش از ابن سینا، رازی (پزشکی ایرانی که در غرب به Rhazes هم مشهور است – 865 تا 925 م.) در کتاب الحاوی تقسیم تعدادی بیمار مبتلا به مننژیت را به دو گروه مداخله (فصد) و شاهد (عدم فصد) گزارش کرده است تا اثربخشی این روش طبی را بیازماید. مشاهدات رازی تقریباً 850 سال قبل از لیند انجام شده اند و در جای خود از اهمیت زیادی برخوردارند. اما آنچه که ابن سینا بعدها ارایه کرده، چشم‌اندازی بس وسیع‌تر و جامع‌تر از هم? قدما و بسیاری از متأخرین تا قرن‌ها پس از او داشته است. این مقاله نگاهی دقیق‌تر به دستاوردهای زندگی ابن‌سینا و اولین رسال? مکتوب شناخته شد? بشر دربار? کارآزمایی بالینی خواهد داشت.
زندگینام? ابن‌سینا
ابن‌سینا در سال 980 میلادی در روستای افشانه (ازبکستان کنونی) و در روزهای پایانی حیات سلسل? سامانی دیده به جهان گشود. سلسل? سامانی از این جهت اهمیت دارد که یکی از اولین حکومت‌های سیاسی محلی است که بعد از شکست امپراطوری ایران از اعراب مسلمان و انحلال آن، در ایران به وجود آمدند. در واقع، هنگامی‌که ابن‌سینا تألیف قانون در طب را که سالها به طول انجامید آغاز می‌کرد، فردوسیِ شاعر درحال به پایان رساندن شاهکار دیگری بود که چند دهه از عمرش را صرف آن کرده بود: حماس? شاهنامه. باید گفت که رازی نیز از افتخارات عهد سامانی است. بدین ترتیب ابن‌سینا در زمانه‌ای متولد شد که مقارن با خیزش مجدد سیاسی، فرهنگی، زبان‌شناختی و علمی ایران بود.
ابن‌سینا کودکی بیش نبود که خانواده‌اش به بخارا (ازبکستان امروز)، پایتخت سلسل? سامانی و یکی از مراکز پیشتاز فکری جهان نقل مکان کردند. پدر ابن‌سینا که از عوامل دولت سامانی بود شرایطی را برای تحصیل خوب فرزندش مهیا کرد. ابن‌سینا بزرگ‌تر از سن خودش بود، و بر طبق زندگینامه‌ای که از خود به یادگار گذاشته، در 10 سالگی قرآن را از بر داشت. در 18 سالگی بعد از استفاده از محضر ناتلی فیلسوف مشهور عصر خود، در فلسف? یونان و علوم اسلامی‌تبحر یافت و به عنوان پزشک به طبابت مشغول شد.
با آن که ابن‌سینا در بسیاری رشته‌ها علاقه و مهارت داشت، عمد? زندگی او صرف فلسفه، علوم دینی و پزشکی گردید. پس از سقوط سلسل? سامانی در 999 میلادی، ابن‌سینا از بیم آزار بدخواهان از شهری به شهر دیگر گذر کرد و به جستجوی بانیانی پرداخت تا از فعالیت‌های وی حمایت کنند. طی این سالها گاه در حد یک وزیر عالی رتبه، و گاه در حکم یک اسیر با او برخورد شد. او سفر خود را از گرگان (جایی که نگارش قانون در طب را آغاز نمود) شروع کرد، و ظرف 3 ده? بعد از اصفهان، ری و شهرهای دیگری که اکنون نیز در ایران وجود دارند عبور کرد تا آن که در 1037 میلادی به دلیل یک بیماری راجع? شکمی درگذشت. مرگ او در همدان اتفاق افتاد، جایی که هنوز هم بنای یادبودی بر مزارش برپاست.
ابن سینا، یک پزشک
تألیف قانون در طب، مشهورترین اثر ابن‌سینا، بیش از 20 سال به طول انجامید و این کتاب آمیزه ای از طب ارسطویی، جالینوسی، عربی، ایرانی و هندی است. این کتاب (که به لاتین ترجمه شده بود) از قرن 14 تا 16 در بسیاری از دانشکده‌های پزشکی اروپا کتاب مرجع اصلی بود.
ابن‌سینا در مقدم? این دانشنام? خود به زیبایی چنین آورده است: «پزشکی دانشی است که با علم به آن دربار? احوال بدن انسان می‌آموزیم. هدف آن حفظ سلامت در زمانی که بیمار نیستیم، و بازگرداندن سلامت در هنگام بیماری است.» این کتاب در 5 جلد نوشته شده و حاوی حدود یک میلیون کلمه است. جلد اول گردآوری اصول پزشکی است، جلد دوم مرجع داروهای منفرد است، جلد سوم شامل بیماریهای اختصاصی هر عضو است، جلد چهارم به بحث دربار? بیماریهای سیستمیک می‌پردازد و بخشی هم در آن به اقدامات پیشگیران? سلامت اختصاص یافته است، و در جلد پنجم به شرح داروهای ترکیبی پرداخته شده است. تمامی فصول کتاب حاوی اشاراتی به ورزش، طب پیشگیری و طب سفر است و این ویژگی سبب جامعیت و رویکرد آینده‌نگر کتاب شده است. ابن سینا به علت مشاهدات و کشفیات طبی گوناگونی شهرت دارد، از جمله تشخیص انتقال بیماری‌ها از راه هوا، اظهار نظر درمورد بسیاری از حالات روان پزشکی، توصیه به استفاده از فورسپس برای زایمان‌های همراه با دیسترس جنینی، افتراق مدیاستنیت از پلورزی، افتراق فلج عصب فاسیال مرکزی از محیطی و توصیف عفونت با کرم گینه‌ای و نورالژی تری‌ژمینال.
رسال? ابن سینا دربار? آزمون داروها
در زمان ابن‌سینا، «فرضی? امزاج»(1) و «اخلاط اربعه»(2) از اصول حاکم بر بیماری‌ها و درمان آنها بود. سابق? فرضی? امزاج به عهد یونان برمی‌گردد، اما طی قرن‌های متمادی تغییراتی کرده و تحت تأثیر طب جالینوسی، اجزای تازه‌ای بر آن افزوده شده بود. چهار خلط یا مایه موجود در بدن انسان عبارت بودند از خون، سودا، صفرا و بلغم، و حالات مختلف آنها (گرمی، سردی، رطوبت، خشکی) «مزاج»های مختلف را تشکیل می‌دادند. در این فرضیه هر عضو بدن و هر بیماری خاص، به یکی از این اخلاط منتسب می‌شد و بر این اساس مزاج کلّی بیمار تعیین می‌گردید. ضمناً هر درمان خاص هم به یک مزاج منتسب بود. بدین ترتیب وظیف? پزشک جستجوی تعادل صحیح میان مزاج‌ها بود. در چنین روزگاری بود که ابن سینا رساله‌اش را در آزمون داروها به رشت? تحریر در آورد.
در جلد دوم قانون در طب، فصلی وجود دارد با عنوان «راستی‌آزماییِ خواص داروها از راه آزمایش». ابن سینا در این فصل آورده است: «آزمایش ما را به فهم کاملی از اثربخشی داروها می‌رساند؛ در صورتی که شروط زیر برقرار باشند:»
«1. داروی مورد سؤال بایستی خالص باشد و از گرما یا سرما تأثیر بدی نپذیرفته باشد؛ مواد زاید نباید بوی آن را تغییر داده باشند؛ مواد زاید نباید ناخالصی وارد آن کرده باشند . . .»
در اینجا ابن‌سینا به روشنی بر لزوم خلوص و نگهداری مناسب دارو تأکید می‌کند، و از نظر او فقدان تأثیر مشاهده شده می‌تواند ناشی از این عوامل باشد. او فصلی مجزا از جلد دوم را به تشریح این نکته اختصاص داده است. به بیان او خواص یک داروی خاص را می‌توان به وسیل? جوشاندن، سوزاندن، فریز کردن، شستشو، آسیاب کردن، نگهداری در مجاورت داروهای دیگر، و مخلوط کردن یا تجویز آنها به همراه داروهای دیگر تقویت یا تضعیف کرد و یا تغییر داد.
«2. دارو تنها باید برای یک عارضه مورد آزمون قرار گیرد، چون اگر بیماری به بیش از یک عارضه مبتلا باشد که هریک درمان متفاوتی نیاز داشته باشند و درمان‌ها تأثیر مخالف یکدیگر داشته باشند، اگر بیمار بهبود یابد، آنگاه مطمئن نخواهیم بود که داروی مورد آزمون برای کدام عارضه مفید بوده است.»
در این جمله و جمل? پیش از آن، ابن‌سینا توجهی دقیق به عوامل مخدوش کننده در طراحی یک آزمایش مبذول داشته است. با گذاشتن این شرط که بیمار تنها باید به یک عارضه مبتلا باشد، او در واقع معادل امروزی معیارهای ورود و خروج مطالعه را بیان می‌کند (در این مورد، معیار ورود، ابتلای فرد به بیماری مورد نظر، مثلا بیماری X و معیار خروج ابتلا به بیماری Y است).
«3. داروها باید در دو بیماری متضاد هم مورد آزمون قرار گیرند. اگر در هر دو حالت مفید باشد، آنگاه نمی‌توان گفت که اثر دارو برای یک بیماری خاص مفید است.»
این جمله بر آزمون داروها در حالات بیماری مختلف تأکید دارد. یک «حالت بیماری» به وضعیت بالینی خاصی گفته می‌شود که از اخلاط و امزاج خاصی تشکیل شده است. در حالی که رازی استفاده از یک گروه شاهد را پیشنهاد کرده بود، ابن‌سینا برای اثبات اثربخشی داروها، آزمودن یک داروی منفرد را در جمعیت‌های (حالات بیماری) مختلف پیشنهاد می‌کند. با آن که روش او وضوح کار رازی را ندارد، اما به نوب? خود بر استفاده از گروه شاهد دلالت دارد. گفتنی است که بیان ابن‌سینا، مثال ساده و همه فهمی نیست (نتایج مختلف در بیماریهای مختلف). در عوض، او می‌گوید که اگر یک درمان در بیماریهای مختلف مفید باشد، مشکل می‌توان به نتیجه‌ای دست یافت.
«4. قدرت دارو باید متناسب با شدت بیماری باشد . . . در این موارد بهتر است مقادیر کم دارو مورد آزمون قرار گیرد و سپس مقادیر فزایند? آن به کار رود تا تأثیر آن معلوم گردد و از اثرات ناخواسته نیز اجتناب شود.»
در این جمله، ابن سینا افزایش پلکانی دوز را پیشنهاد می‌کند و هم بر آثار درمانی و هم بر آثار سوء داروها تأکید می‌کند؛ مواردی که در کارآزمایی‌های مدرن، موضوع مطالعات فاز 1 و فاز 2 هستند.
«5. زمانی که تا شروع اثر درمانی یک دارو لازم است باید مدّ نظر قرار گیرد. اگر دارو بلافاصله اثر کند، روشن است که نتیجه تجویز دارو بوده است و آن دارو به خودی خود تأثیر مثبت داشته است. اما اگر اثر آن تأخیری باشد و اثر درمانی دیرتر ظاهر شود، یا اگر بعد از تجویز در ابتدا تأثیری داشته باشد و بعداً تأثیری برخلاف اولی بگذارد، در آن صورت در شناخت قوت حقیقی دارو با مشکل مواجه خواهیم بود.»
این متن به اهمیت مشاهده طولانی مدت اشاره دارد. ابن‌سینا تأکید می‌کند که گاهی اثر یک دارو بلافاصله ظاهر می‌شود، در حالی که در برخی موارد برای تأثیر دارو گذشت زمان لازم است (یا ممکن است توسط مشاهد? دیگری مخدوش شود و تشخیص داده نشود). بنابراین، از نظر ابن‌سینا، زمان اثربخشی، عوامل مخدوش کننده و طول زمان مشاهده باید حین انجام آزمایش در نظر گرفته شوند. اینها همان ملاحظاتی هستند که در طراحی کارآزمایی‌های مدرن با هدف تعیین عملکرد یک دارو (اثربخشی و عوارض جانبی) لحاظ می‌شوند. در کارآزمایی‌های مدرن دارویی، براساس همین منطق و تأکید بر مشاهد? طولانی‌مدت، پایش دارو متعاقب ورود به بازار(1) انجام می‌شود.
«6. دارو باید از نظر ادام? اثر و به مدت طولانی مورد مطالعه قرار گیرد، زیرا اگر اثر آن واقعی باشد باید دوام یابد و یا در موارد متعدد مشاهده گردد. . . .»
در این نکته، ابن‌سینا بر تکرارپذیری یافته‌ها تأکید می‌کند و می‌گوید برای آن که روایی اثر دارویی پذیرفته شود، لازم است که ثبات این اثر نشان داده شود.
«7. برای شناخت قدرت و تأثیر یک دارو، لازم است آن دارو ابتدا در انسان آزموده شود و سپس مورد قضاوت قرار گیرد. بسیاری اوقات ممکن است دارویی در موجودی غیر از انسان آزموده شود و نتیجه دهد، اما در بدن انسان نتیج? عکس ایجاد کند . . . به عنوان نمونه، گیاه تاج الملوک هندی (Aconitum ferox) که سمّ مهلکی در انسان است، تأثیری بر سار ندارد.»
در این متن، ابن‌سینا نه تنها آشنایی خود را با آزمودن داروها بر حیوانات نشان می‌دهد، بلکه به درستی نتیجه می‌گیرد که در نهایت داروها باید روی انسان آزموده شوند. درک او از این مفهوم تحسین برانگیز است، با این ملاحظه که کلود برنارد، دانشمند مشهور تجربه‌گرا و بنیان‌گذار شیو? علمی، در اواخر سال 1865 به اشتباه نوشت: «آزمایش‌های حیوانی با مواد زیان‌آور یا در شرایط آسیب‌زا بسیار مفید هستند و نتایج آنها برای علم سم‌شناسی و برای بهداشت انسان در حکم فصل الخطاب هستند.»
ابن‌سینا این بخش را با جمل? زیر به پایان می‌برد: «قوانین فوق باید هنگام راستی‌آزمایی داروها از راه آزمایش مدّ نظر قرار گیرند.»
تعریف شیو? علمی‌عبارت است از «آزمایش نظام‌مند، تجربی(1)، کنترل‌شده و نقدپذیر فرضیه‌های پیشنهادی دربار? ارتباط میان پدیده‌های طبیعی.» در رسال? ابن‌سینا، مبنای رویکرد «نظام‌مند» را در منطق و دیدگاه جامعی که او برای آزمون داروها ارایه کرده؛ جزء «تجربی» را در تأکید او بر مشاهد? مستقیم در شرایط گوناگون؛ جزء «کنترل‌شده» را در توصیه‌هایش بر کیفیت دارو، انجام آزمون در گروه‌های مختلف و توجه به عوامل مخدوش کننده؛ و جزء «نقدپذیر» را در تأکید او بر تکرارپذیری مشاهده می‌کنیم. با آن که شیو? علمی به طور رسمی در زمان ابن سینا توصیف نشده بود، او با استفاده از مبانی منطق یونانی این مفهوم را در رویکرد خود به کار بسته است.
هرچند ابن‌سینا اولین رساله را در آزمون داروها نوشته است، تأثیر آن بر پیشرفت طراحی آزمایش‌های دارویی مورد سؤال است. همان گونه که اشاره شد، قانون در طب تا چند قرن یکی از کتب مرجع اصلی در اروپا بود؛ اما تا جایی که اطلاع داریم هیچ آزمایشی که به رسال? ابن‌سینا ارجاع داده شده باشد در دست نیست. حداقل یک ترجم? لاتین از قانون در طب وجود دارد که این رساله در آن موجود است؛ بنابراین عدم ترجمه نمی‌تواند توجیهی برای این مسأله باشد. یک احتمال آن است که به این بخش نسبتاً کوچک از یک اثر بسیار بزرگ، توسط پزشکان آن عصر توجه کافی نشده، یا کمتر از آنچه که باید مورد تأکید قرار گرفته است. در این رابطه، هیچ اثر مکتوبی از شرح حال بیماران ابن‌سینا در دست نیست و معلوم نیست آیا در بین آنها آزمایش‌هایی مرتبط با این رساله هم وجود داشته یا خیر. ابن‌سینا قصد داشت شرح حال بیمارانش را هم به همراه قانون در طب به انتشار برساند اما آنها پیش از انتشار مفقود شدند. یک احتمال دیگر برای عدم تأثیر کار ابن‌سینا بر طراحی آزمایش‌های دارویی آن است که در این بخش از علوم تا مدتها پژوهش عمیقی انجام نمی‌شده است. مثلاً مشخص نیست که آیا زمانی که لیند در ادینبرگ انگلستان تحصیل می‌کرده، کتاب قانون در طب را هم مطالعه کرده (یا آموزش دیده) است یا خیر. پژوهش در این مسیر، نیازمند مطالعات بیشتر است.
نتیجه‌گیری
از دیدگاه امروزی، اصول داروشناسی ارایه شده در رسال? ابن‌سینا ممکن است توضیح واضحات، یا شاید حتی نوعی دستپاچگی در ارای? مطلب به نظر برسد. واقعیت آن است که می‌توان کتاب قانون در طب را مطالعه کرد و بسیاری از یافته‌های آن را برمبنای علم امروز رد کرد. از این گذشته، فهرست و طبقه‌بندی دارویی ابن‌سینا کاملاً منسوخ است (هرچند امروزه هنوز هم پزشکان مکتب سینایی به طبابت مشغولند و اگر با دید? انصاف بنگریم درمان‌های پیشنهادی وی هیچ گاه به دقت مورد آزمون قرار نگرفته اند). با این حال مهم‌ترین جنب? رسال? ابن سینا آن است که اعمال مبانی شیو? علمی بر آزمون‌های دارویی، از سوی او پیشنهاد شده است. همین اصل بسیار ساده، اساس کارآزمایی‌های بالینی مدرن را تشکیل می‌دهد.
منبع:
Sajadi MM, Mansouri D, Sajadi MR. Ibn Sina and the clinical trial. Annals Internal Medicine. 2009; 150: 640-3.